Resumo Rápido
A testosterona sobe o PSA — mas pouco. Em 26 ensaios controlados por placebo, a diferença média ficou em 0,10 ng/mL, com intervalo de −0,28 a +0,48. Uma revisão com 739 pacientes tratados achou +0,154 ng/mL em média, e só a via intramuscular deu alta clara: +0,271 ng/mL. O que muda a conduta médica não é essa subida pequena. É o valor absoluto cruzando os portões que os guias definem. PSA acima de 4 ng/mL barra o início da terapia. Acima de 3 em homens de risco aumentado, só depois de avaliação urológica. Subiu poucos décimos dentro da faixa baixa? Isso é a testosterona fazendo o que ela faz no tecido prostático. Cruzou a linha do portão? Isso é conversa de consultório urológico, não de fórum.
Por que a testosterona mexe com o PSA
O PSA é uma proteína produzida principalmente pelo tecido prostático — benigno e maligno. Ele sobe com volume de próstata, idade, inflamação, hiperplasia benigna e também sob influência androgênica: a testosterona age sobre a célula prostática através do receptor de andrógeno.
O modelo clássico dessa relação foi publicado em 2009 na European Urology por Abraham Morgentaler e Abdulmaged Traish. A proposta: em concentrações muito baixas, o crescimento prostático é hipersensível ao andrógeno. Em concentrações mais altas, fica praticamente insensível. A ligação máxima andrógeno–receptor acontece bem abaixo da faixa fisiológica. Abaixo dessa saturação, mexer na testosterona mexe muito com a próstata. Acima dela, andrógeno adicional produz pouco efeito extra.
É por isso que a castração química derruba PSA e volume de forma dramática. É por isso também que dar testosterona a um homem eugonadal move o ponteiro pouco. A curva achata. O efeito médio de 0,1 a 0,15 ng/mL que os metadados mostram é essa curva achatada aparecendo em números.
Vale registrar: esse modelo não é dogma fechado. Uma revisão de 2020 no Investigative and Clinical Urology examinou as evidências da publicação original. A conclusão: muitos dados foram usados fora de contexto, e o modelo pede cautela ao ser aplicado em câncer de próstata. Os autores originais responderam defendendo o modelo. A posição honesta: a saturação explica o padrão observado na maioria dos ensaios, mas a disputa existe. O modelo não autoriza ninguém a ignorar um PSA em ascensão.
O que os números dos ensaios dizem
Quatro sínteses independentes mediram o efeito da terapia de reposição sobre o PSA. Os números convergem num efeito pequeno.
| Estudo | Base | PSA: efeito médio | Câncer de próstata |
|---|---|---|---|
| Boyle 2016 (BJU Int) | 26 ensaios placebados | +0,10 ng/mL (−0,28 a 0,48) | RR 0,87 (0,30 a 2,50) |
| Kang & Li 2015 (Medicine) | 739 tratados vs 385 controles | +0,154 ng/mL (0,069 a 0,238); IM: +0,271 | taxas similares (3 estudos) |
| Cui 2014 (PCPD) | 22 RCTs, 2.351 pacientes | curto prazo tende a subir (P<0,00001) | todos P>0,10 |
| Zeng 2022 (Front Endocrinol) | 35 estudos, 7.740 pessoas | −0,05 ng/mL (−0,08 a −0,02) | RR 0,62 (0,39 a 0,99) |
A leitura conjunta: a via intramuscular é a que mais move o PSA; transdérmica e oral quase não movem. Nenhum dos conjuntos mostrou sinal de aumento de câncer de próstata. A meta-análise mais recente chegou a pontuar risco menor, com intervalos que pedem modéstia na afirmação. Para testosterona endógena, o mesmo grupo de Boyle não achou relação: risco sumarizado de 0,99 por aumento de 5 nmol/L, sem heterogeneidade.
Há um dado que a tabela não conta e que a prática clínica não esquece.
O detalhe incômodo: mais biópsias
A network meta-análise bayesiana de 2022 juntou 35 estudos e 7.740 participantes. O achado que passa batido: a terapia com testosterona mais do dobrou a chance de biópsia prostática — razão de riscos 2,38 (1,01 a 5,60). Os casos de câncer não aumentaram — RR 0,62 (0,39 a 0,99).
Traduzindo: homens em uso de testosterona são biopsados mais. Provavelmente porque o PSA levemente maior e a vigilância mais frequente pegam achados que estariam lá de qualquer forma. Isso tem nome clínico: viés de detecção. É a razão pela qual subir o PSA em quem usa testosterona dispara exame, e exame dispara mais exame.
O mesmo pacote de dados traz um contraponto que desmonta um raciocínio muito comum: "meu PSA subiu, logo foi a testosterona". Uma coorte acompanhou 632 homens sem câncer de próstata, com PSA inicial abaixo de 4, e publicou o resultado em Hormones and Cancer. O padrão é o oposto do senso comum. Ordenados da alta para a queda, o pico de PSA ia de 1,09 no quintil de maior alta a 1,41 no de declínio mais acentuado. A tendência dava P<0,001. Ou seja: declínio acelerado de testosterona se associou a PSA mais alto. PSA subindo em homem mais velho não aponta automaticamente para a agulha, o gel ou o éster. Aponta para próstata, e as causas são várias.
O limiar que decide, não a subida
Os guias não tratam o PSA como termômetro da terapia. A diretriz da Endocrine Society para hipogonadismo lista o que barra o início: câncer de próstata ativo, nódulo prostático palpável, PSA acima de 4 ng/mL. Entre homens com risco aumentado — afro-americanos, parente de primeiro grau com diagnóstico — o corte é 3 ng/mL, e acima dele só se inicia após avaliação urológica.
O maior ensaio de segurança da história da reposição seguiu a mesma lógica antes mesmo de randomizar. O TRAVERSE incluiu 5.246 homens de 45 a 80 anos, com testosterona abaixo de 300 ng/dL confirmada duas vezes e risco cardiovascular estabelecido. E excluiu qualquer homem com PSA acima de 3,0 ng/mL — ou acima de 1,5 se usasse inibidor de 5-alfa-redutase — ou com história de câncer de próstata.
Isso é o elo que falta na conversa de fórum. O TRAVERSE respondeu "testosterona é cardiovascularmente segura?" para quem entrou com PSA ≤ 3. A resposta foi não-inferioridade para eventos maiores: 7,0% contra 7,3%, hazard ratio 0,96 (0,78 a 1,17). A incidência de fibrilação atrial, lesão renal aguda e embolia pulmonar foi maior no braço testosterona — riscos que ficam na mesa. Para o homem que chega a um PSA claramente acima do portão, o ensaio não tem resposta: o ensaio proibiu esse homem de entrar. A literatura randomizada tranquiliza a faixa baixa do marcador, não a alta.
E quem já teve câncer de próstata?
Existe literatura específica, e ela é mais promissora do que a conversa pública sugere. Uma meta-análise de 2019 no Urologic Oncology reuniu 21 estudos sobre reposição de testosterona em sobreviventes tratados com terapia local curativa — cirurgia ou radioterapia. A taxa agrupada de recidiva bioquímica foi 0,01 (0,00 a 0,02), sem heterogeneidade relevante: 0,00 após prostatectomia radical, 0,02 após radioterapia e afins.
Os autores propuseram, a partir desses dados, ensaios formais de segurança. Até eles existirem, o estágio da evidência é esse: observacional, retrospectivo, em homens selecionados sem doença ativa. É o suficiente para abrir a conversa com o urologista. Não é o suficiente para prescrever por conta própria — muito menos com PSA em progressão ou doença residual.
O que fica
O PSA que a testosterona move é pequeno na média: décimos de ng/mL, com a via intramuscular na frente. O que assusta de verdade não é a subida em si — é o número absoluto e a direção. Um PSA que sempre esteve baixo e hoje aparece alguns décimos acima está dentro do esperado da farmacologia: décimos, não pontos. Um PSA que cruza 3 em risco aumentado, ou 4 em qualquer homem, é o portão que os protocolos tratam como pare. Avaliação urológica antes de continuar, não depois.
Homens em testosterona são biopsados mais porque são olhados mais. A doença não aumentou nos agregados — a detecção sim. Quem entende a diferença entre essas duas coisas lê o exame sem pânico e sem negligência, que é exatamente onde a decisão boa acontece.
Referências
- Morgentaler A, Traish AM — Shifting the paradigm of testosterone and prostate cancer: the saturation model (European Urology, 2009)
- Kim JW — Questioning the evidence behind the Saturation Model for testosterone replacement therapy in prostate cancer (Investigative and Clinical Urology, 2020)
- Morgentaler A, Traish AM — Letter to the editor: Questioning the evidence behind the Saturation Model — resposta (Investigative and Clinical Urology, 2020)
- Boyle P et al. — Endogenous and exogenous testosterone and the risk of prostate cancer and increased PSA level: a meta-analysis (BJU International, 2016)
- Kang DY, Li HJ — The effect of testosterone replacement therapy on PSA levels in men being treated for hypogonadism: a systematic review and meta-analysis (Medicine, 2015)
- Cui Y et al. — The effect of testosterone replacement therapy on prostate cancer: a systematic review and meta-analysis (Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 2014)
- Zeng B et al. — The effect of different administrations of testosterone therapy on adverse prostate events: a Bayesian network meta-analysis (Frontiers in Endocrinology, 2022)
- Park et al. — Association of Long-Term Dynamics in Circulating Testosterone with Serum PSA in Prostate Cancer-Free Men (Hormones and Cancer, 2019)
- Bhasin S et al. — Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2018)
- Lincoff AM et al. — Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy — TRAVERSE (New England Journal of Medicine, 2023)
- ClinicalTrials.gov — NCT03518034: protocolo do TRAVERSE, critérios de elegibilidade
- Kardoust Parizi M et al. — Oncological safety of testosterone replacement therapy in prostate cancer survivors after definitive local therapy: systematic review and meta-analysis (Urologic Oncology, 2019)
