Resumo direto
Os análogos de GLP-1 emagrecem, mas a história cardiovascular deles começa antes da balança. No SELECT, o primeiro grande ensaio cardiovascular em obesidade sem diabetes, a semaglutida 2,4 mg reduziu os eventos cardiovasculares maiores: HR 0,80 (IC95% 0,72–0,90). As curvas se separaram em poucos meses, antes de a perda de peso ser relevante. Revisões recentes descrevem mecanismos diretos sobre vasos e inflamação que ajudam a explicar essa antecedência. E a FDA já converteu parte dessa evidência em indicação de rótulo.
O que são análogos de GLP-1 e por que o coração entrou na conversa
Os análogos de GLP-1 são agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1. Atuam no eixo das incretinas, regulando glicemia, saciedade e peso. Nasceram como medicamentos para o diabetes tipo 2. A redução de eventos cardiovasculares apareceu como benefício adicional nos ensaios de fase 3. O SELECT depois levou essa evidência para adultos com sobrepeso ou obesidade e doença cardiovascular, sem diabetes.
A linha do tempo dos ensaios cardiovasculares
Cinco grandes ensaios (CVOTs) mediram o desfecho MACE: morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal. A sequência construiu a confiança da classe.
O SUSTAIN-6 (2016) testou semaglutida em 3.297 pacientes com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular. Resultado: HR 0,74 (IC95% 0,58–0,95; P=0,02).
O LEADER (2016) testou liraglutida em 9.340 pacientes com diabetes tipo 2, com HR 0,87 (IC95% 0,78–0,97; P=0,01) para MACE. A mortalidade cardiovascular caiu com HR 0,78; a mortalidade por qualquer causa, com HR 0,85.
O REWIND (2019) testou dulaglutida em 9.901 pacientes com diabetes tipo 2 e registrou HR 0,88 (IC95% 0,79–0,99; P=0,026). Cerca de 50% dos participantes não tinha doença cardiovascular pré-existente, o que ampliou o alcance do resultado.
O SELECT (2023) testou semaglutida 2,4 mg semanal em 17.604 adultos com sobrepeso ou obesidade e doença cardiovascular, sem diabetes. O resultado foi HR 0,80 (IC95% 0,72–0,90; P<0,001). Foi o primeiro CVOT da classe em população sem diabetes.
A progressão é clara. SUSTAIN-6 e LEADER (2016) estabeleceram a prova de conceito no diabetes tipo 2. REWIND (2019) estendeu a evidência para uma população mais ampla. SELECT (2023) confirmou o benefício na obesidade sem diabetes.
Um detalhe de nomenclatura que vale conhecer: o AMPLITUDE-O (2021) avaliou efpeglenatida, não dulaglutida. Para a dulaglutida, o CVOT publicado é o REWIND.
Tirzepatida e o SURPASS-CVOT
O SURPASS-CVOT (2025) comparou tirzepatida com dulaglutida em 13.299 pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica. No desfecho MACE-3, o resultado foi HR 0,92 (IC95,3% 0,83–1,01): não-inferioridade confirmada (P=0,003), superioridade não atingida (P=0,09). O composite expandido, que inclui revascularização coronariana, atingiu HR 0,88 (IC 0,81–0,96). A mortalidade por qualquer causa caiu com HR 0,84 (IC 0,75–0,94; P=0,002). O registro público do ensaio no ClinicalTrials.gov é o NCT04255433, concluído com 13.299 participantes.
Mecanismos além da perda de peso
Revisões peer-reviewed de 2026 documentam caminhos de proteção cardiovascular independentes da redução de peso. As revisões sugerem que a ativação da enzima eNOS, via AMPK/Akt e cAMP/PKA, aumenta a biodisponibilidade de óxido nítrico. Essa via favorece a vasodilatação e melhora a função endotelial.
A inibição do inflamassoma NLRP3 em macrófagos reduz a liberação de interleucina-1β e interleucina-18, diminuindo a inflamação vascular. A supressão via NF-κB das moléculas de adesão reduz o recrutamento de leucócitos para a parede arterial.
Com a liraglutida, a gordura epicárdica caiu até 36% em seis meses, em associação com a diminuição da massa ventricular esquerda. A proteção mitocondrial via AMPK preserva o potencial de membrana e a produção de ATP, com redução de espécies reativas de oxigênio.
Os dados convergem com a cronologia dos ensaios. No SELECT, apenas cerca de 30–40% da redução de MACE foi atribuível a mudanças na hemoglobina glicada e na razão albumina-creatinina urinária. Pressão arterial e perfil lipídico explicam parte adicional, mas não todo o efeito observado.
O que os rótulos da FDA já reconhecem
A semaglutida (Ozempic) tem indicação da FDA para redução do risco de eventos cardiovasculares maiores em adultos com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida. A indicação veio em 2020, com base no SUSTAIN-6 (HR 0,74; IC 0,58–0,95). Em janeiro de 2025, a FDA ampliou a indicação do Ozempic. O rótulo passou a cobrir a redução do risco de piora da doença renal crônica em pacientes com diabetes tipo 2.
A semaglutida para controle de peso (Wegovy) tem indicação de rótulo para uso no manejo do peso, sem indicação cardiovascular específica. A indicação de MACE pertence ao Ozempic, não ao Wegovy.
O SELECT demonstrou benefício em população sem diabetes, e essa evidência ainda não virou indicação de rótulo nos EUA. É o estágio atual do processo regulatório — não uma negação do resultado.
Onde a evidência para
O benefício cardiovascular está demonstrado nos grupos estudados, não para qualquer usuário da classe. A população do SELECT tinha sobrepeso ou obesidade com doença cardiovascular pré-existente, sem diabetes. Extrapolar esse resultado para perfis diferentes é suposição, não evidência. No SURPASS-CVOT, a tirzepatida não superou a dulaglutida no MACE-3. Não há CVOT publicado com recorte específico de população brasileira.
O que a classe cobra em troca
Os eventos adversos mais comuns são gastrointestinais: náusea, vômito e diarreia. Na maioria, são leves a moderados e dependem da dose. É o custo mais visível de um mecanismo que age sobre estômago e intestino, registrado nos ensaios da classe.
Referências
- Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes (SELECT) — NEJM 2023
- Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (LEADER) — NEJM 2016
- Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) — NEJM 2016
- Dulaglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (REWIND) — Lancet 2019
- Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes (SURPASS-CVOT) — NEJM 2025
- Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatide in Type 2 Diabetes (AMPLITUDE-O) — NEJM 2021
- SURPASS-CVOT — ClinicalTrials.gov NCT04255433
- Incretin analogues as cardiovascular agents: a state-of-the-art review — Frontiers in Endocrinology 2026
- GLP-1 Receptor Agonists: From Clinical Success to Mechanistic Insight — Circulation Research 2026
- Ozempic Prescribing Information (label revisions) — FDA 2025
- Ozempic Prescribing Information (label revision) — FDA 2026
